식약처,‘인보사케이주’관련 중간조사 결과 발표
제품 주성분 중 일부, 연골세포 아닌 신장세포로 확인
□ 식품의약품안전처(처장 이의경)는 ‘인보사케이주’의 수거·검사 결과 주성분중 2액이 허가당시 제출한 자료에 기재된 연골세포가 아닌 신장세포인 것으로 확인되었다고 밝혔습니다.
* 인보사케이주(코오롱생명과학) : 중간정도 증상(중등도) 무릎 골관절염의 치료에 사용되는 유전자치료제로, 주성분은 1액(동종유래 연골세포)과 2액(TGF-β1 유전자삽입 동종유래 연골세포)으로 구성됨
○ 식약처는 인보사케이주의 주성분 중 1개 성분(2액)이 허가 당시 제출자료에 기재된 세포와 다른 세포로 추정된다는 업체 측 보고 이후, 제품 제조용 세포주 등을 수거하여 유전학적 계통검사(STR)*를 실시하여 2액 세포는 신장세포임을 확인하였으며,
- 이는 코오롱생명과학이 자체적으로 검사한 결과와 동일합니다.
* STR(Short Tandem Repeat) : DNA 비교·분석 통해 같은 계통의 세포임을 확인
○ 이에 따라, 식약처는 해당 제품의 제조·판매를 중지토록 하였습니다.
* 코오롱생명과학, 2액이 신장세포일 가능성이 있어 식약처 요청에 따라
자발적 유통·판매 중지(3.31∼)
□ 한편, 식약처가 허가 신청 당시 코오롱생명과학이 제출했던 서류 일체를 재검토하여 아래와 같이 종합적으로 판단한 결과,
○ 당시 코오롱생명과학이 제출한 자료는 2액의 주성분이 연골세포임을 보여주고 있고 신장세포로 판단할 수 있는 근거는 없었으며,
- 이러한 결과는 세포·유전자 치료제 분야 전문가(5명)로 구성된 전문가 위원회(4.9)를 통해서도 확인되었습니다.
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< 코오롱생명과학이 제출한 자료에서 2액의 주성분을 연골세포로 판단한 근거 >
① 2액 세포가 연골세포와 단백질 및 유전자발현 양상이 유사함 ② 2액 세포의 DNA 지문분석결과 연골세포의 DNA와 유사함 ③ 2액에 연골세포의 표면단백질이 포함된 것으로 확인함 ④ 2액을 투여한 동물에게서 연골이 재생된 것을 확인함 ⑤ 2액에서 신장세포에만 있는 특이한 유전자(gag·pol)가 검출되지 않음 |
<< 사실관계 파악 및 추가조사 계획 >>
□ 이에 따라 식약처는 허가 당시 코오롱생명과학이 제출한 자료는 연골세포로 판단되나 현재 시판중인 제품(2액)의 주성분이 신장세포로 바뀐 경위 및 이유 등에 대해 추가로 조사를 실시할 계획입니다.
○ 우선, 식약처는 코오롱생명과학에 2액의 주성분이 연골세포에서 신장세포로 바뀐 경위와 그 과정을 입증하는 과학적 근거 등 일체의 자료를 제출하도록 하여 이를 검토할 예정입니다.
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< 추가조사를 위한 제출요구 자료 >
■ 2액 주성분이 신장세포로 바뀐 경위와 그 과정을 입증하는 과학적 근거 ■ 2액 주성분이 신장세포로 바뀌었으나 이를 연골세포라고 허가신청한 경위 ■ 당초 연골세포로 생각되었던 2액 주성분에 대한 최초의 개발계획 ■ 2액 주성분의 제조·생산·확인과 관련된 일체의 자료 ■ 독성시험 등의 결과가 연골세포에 대한 것인지, 신장세포에 대한 것인지 등 |
○ 이와 함께, 인보사케이주의 개발사인 미국 코오롱티슈진 등에 대한 현지실사를 통해 최초 개발단계부터 신장세포였는지 여부 등을 확인할 계획입니다.
○ 또한, 이번에 실시한 유전학적 계통검사(STR)에 이어, 처음부터 신장세포였다는 업체 측 주장의 사실여부를 확인하기 위한 시험과 안전성 문제를 확인하기 위한 시험도 수행하고 있습니다.
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< 식약처 자체 시험검사 계획 (4월 중순∼5월 말) >
■ 시판 중인 제품(2액)의 신장세포가 최초 세포*에서 유래한 것인지 확인(STR) * 미국 코오롱티슈진이 보유한 MCB(Master Cell Bank) ■ 최초 세포 중 신장세포에만 있는 유전자(gag·pol)의 검출여부 확인(PCR) ■ 시판 중인 2액 세포에 연골성장 인자가 존재하는지 확인(TGF-β1 PCR) ■ 2액 세포에 방사선 조사 후 세포의 증식력 등이 제거되는지 확인(세포사멸시험) |
□ 식약처는 업체가 제출한 자료와 식약처 자체 시험검사 결과, 미국 현지실사 결과 등을 종합적으로 판단하여 사실관계를 명확하게 확인하고, 그에 상응하는 행정처분 등 필요한 조치를 취하겠다고 밝혔습니다.
<< 인체 건강영향 조사 등 환자안전대책 >>
□ 식약처는 이미 해당 제품을 투여받은 환자의 안전을 확보하기 위해 투여환자 전체에 대한 특별관리 및 장기추적조사를 실시할 계획입니다.
○ 우선, 한국의약품안전관리원을 통해 그간 투여환자의 병력 등 관련 자료를 분석하여 연내까지 이상반응을 파악하고,
- 인보사케이주를 특별관리 대상으로 지정, 투여환자를 위한 전담소통창구를 운영하기로 하였습니다.
○ 또한, 현재 일부 투여환자에 한해 실시하고 있는 장기추적조사를 모든 투여환자로 확대하여, 투여후 15년간 주기적 병·의원 방문·검사 등을 통해 이상반응이 나타나는지 조사할 계획입니다.
* (현재) 허가용 임상시험 대상(145건)
⇒(향후) 추가 임상시험 대상(105건) + 허가 후 투여환자 전체(3,707건, 3.30 기준) 추가
* 추가 임상시험 : 인보사케이주의 효능·효과 추가를 위해 수행(3.31 중단)
<< 재발방지 대책 >>
□ 식약처는 이번사건을 계기로 유전자치료제등 첨단바이오의약품에 대한 관리제도를 개선하겠다고 밝혔습니다.
○ 허가전부터 세포관리를 강화하기 위해 ‘인체세포 등 관리업’을 신설하여 세포의 채취부터 처리·보관·공급에 이르기까지 단계별로 안전 및 품질관리기준을 마련할 계획입니다.
*「첨단재생의료 및 첨단바이오의약품에 관한 법률」제정 추진(’19.4, 법사위 계류 중)
○ 허가 신청 시에는 연구개발과 제조 등에 사용된 모든 세포에 대한 ‘유전학적 계통검사(STR)’ 결과를 의무적으로 제출하도록 하고, 허가 과정에서 중요한 검증요소는 식약처가 교차 검증하여 세포의 동일성을 확인할 계획입니다.
○ 허가 이후에도 업체가 주기적으로 유전자 검사를 실시하고, 검사결과를 보관하도록 하는 등 사후관리도 강화할 예정이며,
- 세포·유전자치료제 등에서 만일에 발생할 지도 모르는 부작용에 대비하기 위해 장기추적조사를 의무화 할 방침입니다.
□ 식약처는 인보사케이주 사용 후 이상반응이 일어난 경우, 한국의약품안전관리원(1644-6223)으로 즉시 신고하거나, 식약처(1577-1255)로 문의해 줄 것을 당부하였습니다.
참고 |
인보사케이주 Q & A |
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<< 일반 현황 >>
1. 유전자치료제란?
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- 유전자의 삽입 등 변형을 통해 질병치료의 목적으로 사용되는 의약품입니다. ※ 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」[별표3] : 유전물질 발현에 영향을 주기 위하여 투여하는 유전물질 또는 유전물질이 변형되거나 도입된 세포를 함유한 의약품 |
2. 일반적인 유전자치료제 허가 절차는?
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- 동물실험 등 비임상을 포함한 연구·개발 후 임상 1·2·3상을 승인하게 되며 최종적으로 모든 시험결과를 검토하여 시판허가 하고 있습니다. |
3. 유전자치료제의 국내·외 허가현황 및 시장규모는?
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- 현재까지 국내에 허가된 유전자치료제는 인보사케이주가 유일하며, 2018년 생산실적은 약 196억원입니다. - 미국 등 주요국에서 유전자치료제로 허가된 건은 7건(1.31일 기준)입니다. - 세계 유전자치료제 시장은 5.8억달러(약 6,584억원, ‘16년*)로 파악됩니다. ※ (출처) Allied Market Research, Gene therapy market(2018.2) |
4. 코오롱생명과학(주)의 인보사케이주는 어떤 의약품인지?
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4-① 주성분은? - 인보사케이주는 주성분이 1액과 2액으로 구성되어 있으며, ※ TGF-β1 : Transforming Growth Factor-β1, 세포증식 촉진하는 인체생성 단백질 4-② 효능효과는? - 인보사케이주는 3개월 이상 지속되는 약물치료나 물리치료에도 불구하고 통증 등이 지속되는 중등도(K&L grade 3)의 무릎 골관절염 치료에 허가된 유전자치료제입니다. 4-③ 주요 이상반응은? - 임상시험을 통해 확인된 주요 이상반응으로는 주사부위 부기·부종·통증, 관절통, 두통, 가려움증 등이 있습니다. - 현재까지 부종, 투여 부위 통증 등 102건(3.30기준)의 이상반응이 보고되었는데 안전성이 우려될 수준의 부작용 사례는 보고되지 않았습니다. |
<< 사실관계 파악 및 추가조사 계획 >>
1. 식약처가 허가 사항과 다른 세포임을 알게 된 경위?
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- 코오롱생명과학이 3.22일 미국에서 임상시험 제품에 대해 자체적으로 유전자 검사를 진행 중에 있으며 해당 세포 변경가능성이 있음을 보고하여 식약처는 처음으로 알게 되었습니다. - 국내에서 제조된 2액 제품과 원료(제조용 세포주)에 대한 식약처의유전학적 계통 검사 결과에서도 신장 세포임이 확인되었습니다. |
2. 미국 FDA가 임상과정에서 문제 가능성을 인지하고 시험을 권고하였나?
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- 해당 시험은 코오롱티슈진이 미국 허가 준비 과정 중 자체적으로 검사를 실시한 것으로서 최종검사 결과를 3.30일에 미국 FDA에 공식 통지한 것으로 코오롱생명과학에 대한 현장실사 시에 확인하였습니다. - 식약처는 4.2일에 주미 한국대사관을 통해 미국 FDA에 공식 질의하여 확인 중에 있습니다. |
3. 허가심사시 연골세포로 판단한 근거는?
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3-① 식약처 (허가) 검토 결과의 근거는? - 허가 당시 코오롱생명과학이 제출한 자료는 2액의 세포가 연골세포임을 보여주고 있고, 신장세포로 판단할 수 있는 근거는 없었으며, 이러한 결과는 전문가 위원회를 통해서도 확인이 되었습니다. 【 검토자료 】 ① 2액 세포에서 나타나는 단백질 및 유전자의 양상이 ‘연골세포’와 유사함 ② 2액 세포의 DNA 지문분석(RAPD) 결과 ‘연골세포’의 DNA 분포 패턴(양상)이 유사함 ③ 연골세포에서 주로 나타나는 표면단백질(CD49a, CD49c, CD151, CD166 등)이 2액에서도 확인됨 ④ 2액을 투여한 동물에게서 연골이 재생된 것을 확인함 ⑤ 2액에서 신장세포에만 있는 특이한 유전자(gag·pol)가 검출되지 않음 ⇒ ① ~ ④ : 연골세포의 특성을 확인 ⑤ : 신장세포의 특성이 없음을 확인
3-② 전문가위원회는 어떻게 구성되었나? - 전문가위원회는 인보사케이주 허가심사 자료의 재검토를 위해 중앙약사심의위원회 위원들을 포함하여 관련 분야* 전문가를 위촉하고, 분과별로(품질·독성·임상, 4.9∼11) 회의를 진행하였습니다. * 바이러스학, 생물학, 독성학, 약학, 정형외과, 혈액종양내과 등
3-③ 전문가 위원회 검토는 어떻게 이루어졌나? - 허가시 제출된 자료 재검토를 위하여 외부전문가 검증을 시행하였습니다.
3-④ 식약처의 허가시 검토결과와 검사결과가 차이가 나는 이유는? - 지금까지 업체는 초기 연구개발과정에서 2액의 제조과정 중 신장세포가 분리·정제 미비로 혼입되어 당초 만들려던 연골세포를 신장세포가 대체하게 되었다고 추정하고 있습니다. - 현재 식약처는 국내에서 사용한 세포가 신장세포임을 최종확인 후 업체에 경위 및 그 과정을 입증하는 과학적 근거 등에 대한 자료제출을 명령(4.15)하였고 세포 유전자 검사 등을 추가로 진행하고 있습니다. - 앞으로 식약처는 업체가 제출한 자료, 식약처 자체 시험검사 결과, 미국 현지실사 결과 등을 종합적으로 판단하여 사실관계를 명확하게 확인하고 세포가 바뀐 경위를 확인할 계획입니다. |
4. 식약처 수거․검사 진행상황은?
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4-① 식약처는 무엇을 수거 검사하였나? 검사 결과는? - 식약처는 세포 특성을 확인하기 위하여 인보사케이주 2액 제품과 원료(제조용 세포주) 등을 수거, 유전학적 계통검사를 완료하였으며, 그 결과 신장세포인 것으로 확인되었습니다.
4-② 추가 진행 중인 검사 내용은? - 처음부터 신장세포였다는 업체 주장에 대한 사실관계 확인을 위한 시험과 안전성 문제를 확인하기 위한 시험도 수행하고 있습니다. 【 식약처 자체 시험검사계획(4월 중순~5월 말) 】 - 시판 중인 제품(2액)의 신장세포가 최초 세포*에서 유래한 것인지 확인(STR) * 미국 코오롱티슈진이 보유한 MCB(Master Cell Bank) - 최초 세포 중 신장세포에만 있는 유전자(gag·pol) 검출여부 확인(PCR) - 시판 중인 2액 세포에 연골성장 인자 존재여부 확인(TGF-β1 PCR) - 2액 세포에 방사선 조사 후 세포의 증식력 등이 제거되는지 확인(세포사멸시험) |
5. 추가 조사 계획은?
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- 식약처는 허가 당시 코오롱생명과학이 제출한 자료에 대하여 연골세포로 판단되나 현재 시판 중인 제품(2액)의 주성분이 신장세포로 바뀐 이유 및 경위 등을 추가로 조사할 계획입니다. - 이와 함께, 인보사케이주의 개발사인 미국 코오롱티슈진과 세포은행인 바이오릴라이언스社와 욱시社에 대한 현지실사 결과 등을 통해 최초 개발 단계부터 신장세포였는지 여부 등을 확인할 계획입니다. 【 추가자료 제출 및 확인사항 】 2액 주성분이 신장세포로 바뀐 경위와 그 과정을 입증하는 과학적 근거 2액 주성분이 신장세포로 바뀌었으나 이를 연골세포라고 허가신청한 경위 당초 연골세포로 생각되었던 2액 주성분에 대한 최초의 개발계획 2액 주성분의 제조·생산·확인과 관련된 일체의 자료 독성시험 등의 결과가 연골세포에 대한 것인지, 신장세포에 대한 것인지 등 |
< 인보사케이주 2액 제조공정 흐름도 >
<< 환자 안전대책 >>
1. 인보사케이주의 종양발생 가능성은?
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- 지금까지 수집된 이상사례에 따르면 약물과 인과관계가 확인된 종양 발생 사례는 없었습니다. - 허가 시 연골세포임을 전제로 종양원성시험을 통하여 종양가능성이 없음을 확인하였고, 제조 과정에서 2액에 방사선을 조사하고 44일내 사멸하는지 확인한 뒤 투여하도록 하였습니다. - 주성분이 허가사항과 다른 세포로 확인됨에 따라 안전성 측면에서 추가적인 고려사항이 있는지 확인할 예정입니다. - 현재 수거·검사를 통해 2액의 세포사멸 확인시험(5월말 완료예정)을 실시 중이며, 투여받은 모든 환자에 대해 장기추적조사를 실시할 계획입니다. |
2. 인체 건강영향 조사는 어떻게 하는지?
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- 투여환자의 안전 확보를 위해 투여환자 전체에 대한 장기추적조사 및 특별관리를 실시하겠습니다. - 우선, ① 한국의약품안전관리원을 통해 투여환자의 병력 등 관련자료를 조사·분석하여 이상반응 파악, ② 인보사케이주를 특별관리 대상으로 지정하여 전담소통창구 운영 및 부작용 등을 집중 관리, ③주기적 병의원 방문·검사 등을 통한 장기추적조사(15년간) 실시할 계획입니다. |
3. 장기추적조사란 어떻게 실시할 것인가?
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- 인보사케이주 투여 후 발생 가능한 부작용을 장기간(15년간*) 확인·조사할 계획입니다. ▶ (6개월 이내(~’19.10)) 투여받은 모든 환자가 병의원을 방문하여 검사를 실시*하고, 이상사례 등 결과 보고 * 신체검사, 활력징후, 지연성 이상반응[비상적인 TGF-β1 농도상승, 레트로바이러스 복제가능성, 종양형성] 모니터링, 유전자 검사(혈액 및 관절강 검체) 등 ▶ (최초 투여후~ 15년) 매년 병의원 방문 검사, 전화 문진 등 |
< 환자 안전관리 방안 흐름도 >
<< 재발방지 대책 >>
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① 허가 이전 단계 - ‘인체세포등 관리업’을 신설하여 세포의 채취부터 처리·보관·공급에 이르기까지 모든 단계에 대한 안전 및 품질관리기준을 정하여 철저히 관리할 계획입니다. ※ 「첨단재생의료 및 첨단바이오의약품에 관한 법률(안)」 제정 추진(‘19.4 법사위 계류 중)
② 허가 단계 - 제조과정 중 세포 간 혼입 가능성이 있는 경우에는 허가·심사시연구개발과 제조에 사용된 모든 세포에 대한 유전학적 계통검사(STR) 자료를 제출하도록 하겠습니다. - 또한, 허가 과정에서 중요한 검증요소는 식약처가 교차검증하여 세포의 품질·안전성을 확인할 계획입니다.
③ 허가 이후 단계 - 유통제품의 원료세포 특성확인을 위하여 유전학적 검사를 주기적으로 시행하도록 하고, 이를 의약품 제조 및 품질관리기준(GMP) 정기점검시 확인하겠습니다. - 세포·유전자치료제등 첨단바이오의약품에 대하여 장기추적조사를 의무화할 계획입니다. |
